Basis pengetahuan tentang varian keparahan COVID-19 yang dikategorikan saat ini
Dalam sebuah penelitian baru-baru ini yang diposting ke preprint server medRxiv*, para peneliti menilai varian genom manusia terkait dengan kerentanan dan tingkat keparahan penyakit virus corona 2019 (COVID-19).
Penelitian telah melaporkan bahwa kerentanan genom inang
dapat meningkatkan risiko infeksi SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome
coronavirus 2) yang parah. Banyak penelitian telah dilakukan pada genetika
inang untuk kerentanan COVID-19; namun, data tentang varian terkait COVID-19
terbatas, dan basis data varian yang dikelompokkan berdasarkan tingkat
kepercayaan masih kurang. Selain itu, alat komputasi untuk memprediksi varian
parah terkait COVID-19 saat ini tidak tersedia.
Tentang studi
Dalam penelitian ini, para peneliti mengeksplorasi faktor
genetik yang mendasari kerentanan inang terhadap tingkat keparahan infeksi
SARS-CoV-2.
Fungsi biologis gen kerentanan/keparahan infeksi SARS-CoV-2
dieksplorasi menggunakan pengayaan gen, pentingnya fitur, jaringan, dan
analisis jalur. Selain itu, tim melakukan studi asosiasi phenome-wide (PheWAS)
pada 39.386 individu yang digenotipe oleh Mount Sinai BioMe BioBank untuk
mengevaluasi efek pleiotropik dari varian terkait infeksi SARS-CoV-2 dan
mengidentifikasi kesamaan fisiologis antara COVID-19 dan gangguan terkait.
Pengklasifikasi varian COVID-19 parah berdasarkan
pembelajaran mesin dikembangkan untuk memperkirakan varian parah terkait
COVID-19 dari 82.468.698 varian missense genom manusia. Selanjutnya, situs web
varian genom inang terkait infeksi SARS-CoV-2 dibuat untuk mencari,
mengirimkan, dan mengunduh varian genetik terkait kerentanan COVID-19. Estimasi
pengklasifikasi didasarkan pada SHAP (Shapley-value-based explanations) dan
analisis kepentingan fitur.
Varian genetik terkait COVID-19 dikategorikan ke dalam empat
kategori: (i) varian terkait SARS-CoV-2 ringan atau tanpa gejala; (ii) varian yang
dapat meningkatkan risiko gejala COVID-19; (iii) varian parah terkait COVID-19
yang diketahui, misalnya, yang terkait dengan pneumonia kritis terkait COVID-19
dan penerimaan ICU (intensive care unit); dan (iv) varian yang terlibat dalam
destabilisasi struktural protein yang terkait dengan kerentanan infeksi
SARS-CoV-2.
Berdasarkan tingkat kepercayaan, varian dikategorikan ke
dalam kategori berikut: (i) CAV (varian terkait COVID-19), (ii) CAV-FE (CAV
dengan bukti fungsional), (iii) Frekuensi alel-FCP (COVID- 19 korelasi
prevalensi), (iv) IP (prediksi in silico) dan (v) Frekuensi alel – FCP + IP.
Varian kategori CAV dan CAV-FE diidentifikasi melalui pendekatan gen kandidat
dan studi asosiasi. Selain itu, tim mengidentifikasi varian FCP dalam studi yang
menyelidiki hubungan antara kemungkinan frekuensi varian terkait COVID-19 dan
prevalensi infeksi SARS-CoV-2 di beberapa populasi.
Varian merusak kategori IP diidentifikasi dalam penelitian
yang secara eksklusif menggunakan pendekatan in-silico untuk memperkirakan efek
pertukaran asam amino pada kerentanan infeksi SARS-CoV-2. Varian CAV-FE dan HGMD
(human gene mutation database) yang diketahui menyebabkan mutasi patologis
digunakan untuk membuat pengklasifikasi pembelajaran mesin dari varian terkait
COVID-19 yang parah. Selanjutnya, jaringan PPI (interaksi protein-protein),
fungsi biologis, dan penyakit yang diperkaya secara signifikan oleh gen
COVID-19 dengan kepercayaan tinggi dievaluasi. Akhirnya, pengelompokan berbasis
LD (linkage disequilibrium) dilakukan untuk mengidentifikasi varian terkait
COVID-19.
Hasil
Penambangan teks menghasilkan 1.977 publikasi yang relevan dan 222 studi yang memenuhi syarat, dari mana diperoleh 820 varian genetik inang terkait COVID-19 yang dilaporkan mempengaruhi kerentanan COVID-19, 719 di antaranya hadir dalam 295 gen, dan 101 hadir di situs intergenik. Dengan evaluasi keyakinan, diperoleh 196 varian keyakinan tinggi. Skor konservasi MAF (minor allele frequency), SNVs (single nucleotide variants), dan tekanan evolusi tingkat genom menunjukkan dampak paling signifikan pada estimasi varian kerentanan/keparahan COVID-19.
Gen dengan varian kerentanan COVID-19 kepercayaan tinggi
berbagi jaringan, jalur, fungsi biologis, dan penyakit, dan kategori penyakit
menular dan sistem imunologi menunjukkan signifikansi tertinggi. Tromboemboli
yang sudah ada sebelumnya dan penyakit hati kronis dapat meningkatkan risiko
keparahan COVID-19.
Dibandingkan dengan varian patogen yang tidak terkait dengan
COVID-19, varian CAV-FE diamati di lokasi yang secara signifikan conserved
sites, dengan varian MAF> 0,1 dalam 100 hingga 1000 pasangan basa, tingkat
kelebihan mutasi de novo yang lebih rendah, skor indispensability yang lebih
rendah, tingkat H3K36me3 yang lebih rendah , dan lebih kecil kemungkinannya
untuk dikaitkan dengan segmen protein yang tidak teratur.
Secara total, 117 jalur yang terwakili secara signifikan, di
antaranya, jalur untuk IFN-α/β (interferon-alpha/beta) signaling, toll-like
receptor 4 (TLR4) signaling, and TBK1 (TANK-binding kinase 1) /IKK (IκB kinase)
epsilon-mediated interferon regulatory transcription factor (IRF)3/IRF7 yang
paling terwakili secara signifikan. Jalur hipersitokinemia/hiperkemokinemia
dalam patogenesis influenza, patogenesis coronavirus, pensinyalan peradangan
saraf, dan pensinyalan badai sitokin yang diinduksi patogen adalah jalur yang
paling signifikan.
Terminologi human phenotype ontology (HPO) yang paling
diperkaya secara signifikan adalah 'infeksi virus berulang. Analisis berbasis
LD menunjukkan bahwa 285, 286, dan 288 varian secara independen terkait dengan
COVID-19 di antara orang Afrika-Amerika, Eropa-Amerika, dan Amerika Hispanik di
masing-masing 458, 466, dan 629 fenotipe.
Secara keseluruhan, temuan penelitian menunjukkan basis
pengetahuan genomik manusia terkait infeksi SARS-CoV-2 yang komprehensif,
dengan pengklasifikasi berbasis pembelajaran mesin dan perkiraan yang telah
ditentukan sebelumnya untuk varian missense genom inang berdasarkan fitur
tingkat gen, varian, jaringan, dan protein.
*Pemberitahuan Penting
medRxiv menerbitkan laporan ilmiah awal yang tidak ditinjau
oleh rekan sejawat dan, oleh karena itu, tidak boleh dianggap sebagai
konklusif, memandu praktik klinis/perilaku terkait kesehatan, atau diperlakukan
sebagai informasi yang mapan.
Journal reference:
A comprehensive knowledgebase of known and predicted human
genetic variants associated with COVID-19 susceptibility and severity. Meltem
Ece Kars, David Stein, Çiğdem Sevim Bayrak, Peter D Stenson, David N Cooper,
Yuval Itan. medRxiv preprint 2022, DOI: https://doi.org/10.1101/2022.11.03.22281867,
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.11.03.22281867v1
No comments