Kombinasi terapi tertarget dan imunoterapi dapat meningkatkan pengobatan NSCLC dengan mengatasi resistensi kekebalan dan meningkatkan aktivitas anti tumor

Read Also

Dalam penelitian terbaru yang diterbitkan di Nature Medicine, para peneliti mengevaluasi rejimen pengobatan kombinasi rasional untuk non-small-cell lung cancer (NSCLC) stadium lanjut/metastatik.

Latar belakang

Pasien dengan NSCLC stadium lanjut awalnya menerima terapi berdasarkan klasifikasi molekuler penyakitnya. Imunoterapi dengan penghambat pos pemeriksaan programmed death (ligan)-1 [anti-PD(L)-1] atau dalam kombinasi dengan terapi platinum-doublet adalah pengobatan standar untuk tumor NSCLC yang tidak memiliki perubahan molekuler yang dapat ditargetkan. Tumor microenvironment (TME) dan faktor intrinsik tumor mempengaruhi respons terhadap immune checkpoint blockade (ICB).

Resistensi klinis terhadap ICB sering terjadi dan kompleks serta dapat terjadi selama pengobatan. Selain itu, subset sel imunosupresif dalam TME dapat mempengaruhi respons terhadap ICB. Memahami mekanisme yang mendasari resistensi dan menjajaki terapi yang efektif merupakan persyaratan yang belum terpenuhi, karena saat ini, tidak ada pengobatan berbasis imunoterapi untuk pasien NSCLC yang mengalami kemajuan melampaui ICB awal.

Studi HUDSON adalah uji coba fase 2 yang berkelanjutan, non-acak, multi-pusat, label terbuka, modular, yang menguji pengobatan kombinasi rasional untuk NSCLC tingkat lanjut. HUDSON menyelidiki penghambat respons kerusakan DNA dan jalur perbaikan bersama dengan durvalumab (antibodi monoklonal anti-PD-L1), mengingat defisiensi perbaikan ketidakcocokan dikaitkan dengan manfaat imunoterapi.

Studi dan temuan

Dalam penelitian ini, para peneliti melaporkan keamanan klinis, kemanjuran, dan data translasi dari empat modul pengobatan dari HUDSON pada pasien yang menerima terapi platinum-doulet dan melanjutkan pengobatan berbasis anti-PD-(L)1. Secara keseluruhan, 941 pasien disaring untuk pendaftaran antara tahun 2018 dan 2022 dan menjalani profil tumor molekuler. Dari jumlah tersebut, 268 orang menerima pengobatan dan dimasukkan ke dalam kelompok yang cocok dengan biomarker (grup A) atau kelompok yang tidak cocok dengan biomarker (B).

Modul pengobatan termasuk durvalumab plus 1) ceralasertib [ataxia telangiectasia dan Rad3-related (ATR) protein kinase inhibitor], 2) oleclumab [anti-cluster of differentiation 73 (CD73) monoclonal antibody], 3) danvatirsen [antisense oligonucleotide targeting signal transducer dan activator of transcription 3 (STAT3)], or 4) olaparib [poly-ADP ribose polymerase (PARP) inhibitor].

Tujuh puluh sembilan pasien menerima durvalumab-ceralasertib, 57 menerima durvalumab-oleclumab, 45 menerima durvalumab-danvatirsen, dan 87 menerima durvalumab-olaparib. Dalam kelompok A, pasien dengan mutasi pada gen homologous recombination repair gene (HRRm) or aberrations in liver kinase B1 (LKB1) menerima durvalumab-olaparib. Pasien yang menunjukkan tumor dengan kelainan pada ataxia telangiectasia mutated (ATM) menerima durvalumab-ceralasertib.

Pasien yang memiliki tumor dengan tingkat CD73 tinggi menerima durvalumab-oleclumab. Pada kelompok B, pasien tanpa biomarker yang telah ditentukan sebelumnya didaftarkan dalam kelompok terpisah berdasarkan apakah mereka memiliki resistensi primer atau didapat terhadap terapi anti-PD-(L)1 sebelumnya. Demografi pasien dan karakteristik klinis serupa di seluruh modul pengobatan. Kemanjuran diperkirakan untuk menilai apakah penargetan jalur terkait resistensi dapat meningkatkan hasil.

Titik akhir primer, objective response rate (ORR), adalah 13,9% dengan durvalumab-ceralasertib, sedangkan ORR yang dikumpulkan di seluruh modul lain adalah 2,6%. Selanjutnya, progression-free (PFS) dan overall survival (OS) lebih lama dengan durvalumab-ceralasertib dibandingkan perkiraan gabungan rejimen lain.

Dalam kohort yang cocok dengan biomarker yang diubah ATM, ORR dengan durvalumab-ceralasertib lebih tinggi (26,1%) dibandingkan ORR pada kelompok primer (13%) dan didapat (6,1%) yang resisten terhadap biomarker yang tidak cocok. Selain itu, PFS dan OS lebih lama berada dalam kelompok yang cocok dengan biomarker yang diubah ATM dibandingkan dengan kelompok yang tidak cocok dengan biomarker.

ORR adalah 4,6% dengan durvalumab-olaparib, 9,5% dan 4,8% pada kohort yang cocok dengan biomarker HRRm dan LKB1, dan masing-masing 0% dan 4,3% pada kohort resistensi primer dan didapat. Tidak ada tanggapan obyektif dengan durvalumab-danvatirsen. Respon parsial ditemukan pada penggunaan durvalumab-oleclumab, yang menunjukkan bahwa penghambatan CD73 tidak cukup untuk membalikkan imunosupresi.

Kejadian efek samping yang muncul akibat treatment-emergent (TEAEs), treatment-related (TRAEs), and serious (SAEs) secara keseluruhan adalah serupa di seluruh modul pengobatan. Dua penerima durvalumab-ceralasertib dan lima penerima rejimen lainnya meninggal karena TEAE yang dianggap tidak terkait dengan pengobatan. Eksperimen tambahan menunjukkan bahwa tumor dengan ciri-ciri yang terkait dengan resistensi imunoterapi rentan terhadap durvalumab-ceralasertib.

Terakhir, tim melakukan analisis eksplorasi yang menghasilkan hipotesis untuk menyelidiki mekanisme kerja dengan durvalumab-ceralasertib. Sampel darah dikumpulkan pada awal, seminggu setelah pengobatan ceralasertib, dan setelah terapi durvalumab untuk menganalisis ekspresi gen dan dinamika profil T cell receptor (TCR).

Analisis ekspresi gen menunjukkan perubahan dinamis dan reversibel setelah seminggu penggunaan ceralasertib dan sebelum dosis durvalumab pertama. Selain itu, perubahan tanda tangan terkait imunitas juga terlihat jelas. Urutan TCR longitudinal menyoroti perubahan siklus seperti pengurangan klonalitas setelah seminggu penggunaan ceralasertib, dengan pembalikan ke garis dasar setelah terapi durvalumab. Kebanyakan pasien menunjukkan peningkatan klonalitas TCR perifer setelah penambahan durvalumab.

Hal ini diikuti dengan peningkatan klon yang diperluas. Perubahan serupa dalam klonalitas sel T tidak diamati dengan durvalumab-danvatirsen atau durvalumab-olaparib. Lebih lanjut, pengurangan sel T yang habis dan peningkatan aktivasi jalur interferon diamati pada darah tepi selama periode terapi ceralasertib. Selain itu, tim mengamati peningkatan ekspansi dan pemeliharaan klon yang melimpah, yang menunjukkan respons anti-tumor.

Kesimpulan

Secara keseluruhan, laporan pertama dari HUDSON menggambarkan kemanjuran durvalumab-ceralasertib yang luar biasa, dengan tingkat respons yang jauh lebih tinggi serta OS dan PFS yang lebih lama dibandingkan dengan rejimen pengobatan lain yang dikumpulkan. Ia memiliki aktivitas yang lebih unggul dalam kelompok yang cocok dengan biomarker yang diubah ATM dibandingkan dengan kelompok yang tidak cocok dengan biomarker.

Durvalumab-ceralasertib menunjukkan profil keamanan yang dapat diterima secara umum, dengan tolerabilitas yang luas dan tingkat penghentian pengobatan yang rendah karena TRAE. Temuan ini mendorong dimulainya studi fase 3 yang membandingkan durvalumab-ceralasertib dengan docetaxel. Sementara itu, HUDSON masih terus berjalan, menambah kelompok untuk rejimen kombinasi tambahan.