Terapi RNA baru zilebesiran menunjukkan harapan dalam menurunkan tekanan darah
Dalam studi terbaru yang diterbitkan di JAMA, para peneliti mengevaluasi kemanjuran dan keamanan dosis zilebesiran dalam mengurangi hipertensi ringan hingga sedang.
Latar belakang
Hipertensi adalah masalah kesehatan global yang utama, yang
menyebabkan kematian kardiovaskular dan perkembangan penyakit ginjal, dengan
hingga 80% pasien gagal mencapai target tekanan darah (TD) yang
direkomendasikan. Penatalaksanaan kondisi ini diperumit oleh variabilitas
tekanan darah yang signifikan dan tantangan dalam memastikan kepatuhan terhadap
rejimen pengobatan multi-obat setiap hari. Zilebesiran, terapi interferensi ribonucleic
acid (RNA) yang inovatif, menargetkan produksi angiotensinogen di hati, yang
merupakan komponen penting dalam regulasi tekanan darah. Studi tahap awal
menunjukkan hasil yang menjanjikan, dengan zilebesiran menyebabkan penurunan
tekanan darah secara berkelanjutan. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
memahami sepenuhnya efek jangka panjang, dosis optimal, dan profil keamanan
zilebesiran pada beragam populasi pasien.
Tentang penelitian
Penelitian ini dilakukan di Kanada, Ukraina, Inggris (UK),
dan Amerika Serikat (AS) dari Juli 2021 hingga Juni 2023 dan mematuhi standar
etika, yang memerlukan persetujuan dari para peserta. Penelitian ini menargetkan
orang dewasa yang menderita hipertensi, tidak termasuk mereka yang memiliki
kondisi tertentu seperti gangguan ginjal parah atau diabetes yang tidak
terkontrol. Setelah periode penghentian obat antihipertensi sebelumnya, peserta
diacak untuk menerima salah satu dari empat rejimen dosis zilebesiran atau
plasebo, dengan upaya untuk mempertahankan penyamaran dan stratifikasi
berdasarkan ras dan systolic blood pressure (SBP).
Fokus utama penelitian ini adalah perubahan dari awal ke
bulan ke-3 dalam rata-rata SBP rawat jalan 24 jam di antara dosis zilebesiran
yang berbeda dibandingkan dengan plasebo. Hasil sekunder mencakup perubahan SBP
di kantor, persentase pasien yang mencapai kriteria SBP tertentu tanpa
pengobatan tambahan, dan berbagai metrik tekanan darah. Pengukuran tekanan
darah rawat jalan dan kantor dilakukan menggunakan perangkat standar, dan kadar
angiotensinogen serum dievaluasi untuk penilaian farmakodinamik. Keamanan
dipantau melalui pelaporan kejadian buruk dan tes laboratorium.
Analisis statistik berupaya mengidentifikasi penurunan SBP
yang signifikan di seluruh kelompok perlakuan, menggunakan pendekatan
terstruktur untuk menangani banyak perbandingan dan data yang hilang. Ini
secara komprehensif mengevaluasi kemanjuran dan keamanan zilebesiran dalam
manajemen hipertensi di berbagai demografi.
Hasil studi
Dalam penelitian tersebut, 1.517 orang pada awalnya
dipertimbangkan, dan 394 orang akhirnya diacak untuk menerima plasebo atau
dosis zilebesiran yang bervariasi: 150 mg, 300 mg setiap 6 bulan, 300 mg setiap
3 bulan, atau 600 mg setiap 6 bulan. Satu pasien tidak menerima pengobatan yang
ditentukan, menyebabkan 393 peserta diberi dosis. Analisis tersebut
mengecualikan data dari 16 pasien karena masalah pengumpulan data terkait
dengan perang yang sedang berlangsung di Ukraina, sehingga 377 orang (302
menggunakan zilebesiran dan 75 menggunakan plasebo) dievaluasi, dengan 347
menyelesaikan periode 6 bulan.
Demografi peserta beragam, dengan 44,3% perempuan dan 24,7%
individu berkulit hitam dan usia rata-rata 56,8 tahun. Tekanan darah awal
rata-rata 142/82 mm Hg. Hasil utama menunjukkan penurunan yang signifikan pada
rata-rata SBP rawat jalan 24 jam dalam 3 bulan pada dosis zilebesiran
dibandingkan dengan plasebo, dengan perubahan rata-rata kuadrat terkecil (LSM)
dari awal sebesar -7,3 mm Hg untuk 150 mg setiap 6 bulan, -10,0 mm Hg untuk 300
mg (kedua interval), dan -8,9 mm Hg untuk 600 mg setiap 6 bulan, dibandingkan
peningkatan 6,8 mm Hg pada kelompok plasebo.
Hasil sekunder pada bulan ke-3 mencerminkan temuan ini,
dengan penurunan SBP di kantor dan manfaat yang konsisten diamati pada bulan
ke-6. Khususnya, zilebesiran secara signifikan mengungguli plasebo dalam hal
peserta memenuhi kriteria respons BP yang telah ditentukan sebelumnya. Manfaat
tambahannya termasuk pengurangan besar tekanan darah diastolik (DBP) dan kadar
angiotensinogen serum, yang menggambarkan tindakan zilebesiran yang kuat dan
berkelanjutan.
Analisis eksplorasi menunjukkan kebutuhan obat antihipertensi
penyelamatan yang lebih rendah pada mereka yang diobati dengan zilebesiran
dibandingkan dengan plasebo. Profil keamanannya baik, dengan efek samping
serius (AE) yang dilaporkan pada persentase lebih kecil pada pasien yang
diobati dengan zilebesiran dibandingkan dengan plasebo. Kebanyakan AE bersifat
ringan hingga sedang, termasuk reaksi di tempat suntikan dan hiperkalemia.
Tidak ada kelainan tes fungsi hati yang signifikan, dan kejadian hipotensi dan
hiperkalemia umumnya ringan dan dapat ditangani.
Perubahan berat badan minimal pada semua kelompok, dan
sedikit peningkatan kadar kalium serum tercatat pada beberapa penerima
zilebesiran, meskipun kejadian ini biasanya bersifat sementara dan dapat
ditangani.
Kesimpulan
Ringkasnya, zilebesiran menunjukkan penurunan tekanan darah
yang signifikan dengan potensi pemberian dosis dua kali setahun. Pengobatan
baru ini, yang memanfaatkan gangguan RNA untuk menurunkan angiotensinogen hati,
menunjukkan hasil yang menjanjikan selama periode enam bulan, terutama pada
dosis 300 mg atau lebih tinggi. AE, sebagian besar ringan, termasuk reaksi di
tempat suntikan dan hiperkalemia. Temuan menunjukkan bahwa zilebesiran dapat
menyederhanakan manajemen hipertensi, meningkatkan kepatuhan dan kemanjuran
pengobatan. Investigasi lebih lanjut diperlukan untuk menilai keamanan dan
kemanjuran jangka panjang, termasuk kombinasi dengan terapi lain, seperti yang
dieksplorasi dalam studi KARDIA-2 yang sedang berlangsung.
Journal reference:
Bakris GL, Saxena M, Gupta A, et al. RNA Interference With
Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension: The KARDIA-1 Randomized Clinical
Trial. JAMA. (2024), doi:10.1001/jama.2024.0728,
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2815379
No comments