Gambaran Umum Jalur Biosintesis Kolesterol
Kolesterol adalah lipid multi-fungsi yang telah banyak dipelajari selama bertahun-tahun. Hal ini penting untuk beberapa aspek biologi saraf, kekebalan, hepatosit (hati) dan virus, serta konstituen kunci dari sebagian besar membran sel.
Selain itu, juga merupakan prekursor asam empedu, steroid,
serta oxysterols, sementara juga berkontribusi terhadap dolichylation dan
prenilasi selama pembentukan vitamin D3.
Sterol spesifik ini memainkan peran kunci dalam sintesis
membran sel, serta dalam diferensiasi dan pertumbuhan sel. Di dalam sel
mamalia, kolesterol dapat dibuat dari prekursor asetat yang berbeda, atau
mungkin dibawa ke dalam tubuh melalui sumber eksogen atau makanan.
Apa yang terjadi di dalam sel untuk membuat kolesterol?
Proses biokimia penuh yang terjadi selama produksi
kolesterol sangat kompleks, beberapa bagian yang masih belum sepenuhnya
dipahami. Namun, penelitian terbaru telah memberikan gambaran yang relatif
komprehensif tentang apa yang terjadi pada sel mamalia untuk mensintesis
kolesterol.
Pada awal proses yang panjang ini, Asetil-KoA
asetiltransferase digunakan sebagai enzim yang dapat mengkatalisis proses
kondensasi dua molekul asetil-KoA (koenzim) yang sekarang dapat dibalik, yang
pada akhirnya membentuk molekul asetoasetil-KoA.
Reaksi awal ini merupakan langkah penting dalam membentuk
badan keton alami. Selanjutnya, Hydroxymethylglutaryl-CoA synthase dapat
membentuk molekul HMG-CoA dari asetil-CoA lain dan asetoasetil-CoA yang dibuat
sebelumnya. Dua protein yang memfasilitasi aktivitas enzim kunci ini adalah
HMGCS1 dan 2.
Setelah itu, dua enzim yang disebut
3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reduktase dan Hydroxymethylglutaryl-CoA
lyase mengkatalisis konversi baru koenzim 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA
menjadi senyawa baru: asam mevalonat. Enzim ini sangat diatur melalui jalur
sinyal biokimia yang relevan.
Setelah ini, enzim lain yang disebut mevalonat kinase
bekerja untuk mengkatalisis konversi lain: mevalonat (asam sebelumnya) menjadi
fosfomevalonat, dengan fosfomevalonat kinase mengkatalisis sintesis mevalonat
5-difosfat dari mevalonat 5-fosfat bersama pada waktu yang sama. Ini adalah
langkah penting dalam jalur mevalonat untuk biosintesis kolesterol.
Langkah selanjutnya melibatkan difosfomevalonat
dekarboksilase: enzim lain yang kita ketahui untuk mendekarboksilasi mevalonat
5-difosfat, sehingga membentuk molekul baru yang disebut isopentenil difosfat,
semuanya sambil menghidrolisis beberapa ATP.
Pada saat yang sama, enzim farnesyl diphosphate synthase mengkatalisis dua reaksi lain yang kemudian mengarah pada pembentukan farnesyl diphosphate, dengan enzim baru geranylgeranyl pyrophosphate synthase mampu mengkatalisis dua reaksi lain yang melengkapi pembentukan farnesyl diphosphate.
Langkah terakhir dari bagian jalur biosintesis kolesterol
ini menggunakan enzim farnesyl-diphosphate farnesyltransferase 1 untuk
mengkatalisis reduksi dimerisasi dua langkah dari dua molekul farnesyl
diphosphate dan kemudian mensintesis molekul pelumas yang disebut squalene.
Selanjutnya, datanglah langkah-langkah lengan sterol dari
jalur biosintesis penting ini:
Langkah pertama dari bagian selanjutnya dari jalur
biosintesis kolesterol adalah pemanfaatan enzim squalene epoxidase untuk
mengkatalisis konversi squalene menjadi squalene-2,3-epoxide, dan kemudian
mengubah squalene-2,3-epoxide tersebut menjadi diepoxysqualene.
Kemudian, enzim lain yang disebut lanosterol sintase
mengkatalisis langkah siklisasi mengubah 2,3:22,23-diepoxysqualene menjadi
24(S),25-epoxylanosterol, dan squalene-2,3-epoxide menjadi lanosterol.
Setelah itu, enzim delta(24)-sterol reduktase mengkatalisis
reduksi ikatan rangkap delta-24, dengan lanosterol 14-alpha demethylase juga
mengubah lanosterol menjadi 4,4-dimetil-5α-cholesta-8,14,24-trien -3β-ol, dan
24,25-dihidrolanosterol menjadi 4,4-dimetil-5α-cholesta-8,14-dien-3β-ol.
Sekarang, enzim delta(14)-sterol reduktase mengkatalisis beberapa reaksi yang
terjadi.
Akhirnya, enzim latosterol oksidase digunakan untuk
mengkatalisis produksi 7-dehidrodesmosterol dan 7-dehidrokolesterol, serta
24(S),25-epoksi-7-dehidrokolesterol. Dengan demikian, enzim 7-dehidrokolesterol
reduktase mengkatalisis reaksi reduksi ikatan rangkap C7-C8 dalam molekul
7-dehidrokolesterol dan mensintesis produk akhir: kolesterol.
Kelainan genetik yang mempengaruhi biosintesis kolesterol
baru-baru ini terungkap dalam studi ilmiah sebagai kesalahan metabolisme yang
kritis. Penemuan-penemuan ini secara kolektif mengungkapkan beberapa konsep
biokimia dan genetik baru.
Di mana sebagian besar penyakit metabolik manusia dapat
dicirikan oleh defisiensi atau toksisitas biokimia individu atau terutama
pascakelahiran, penyakit yang menghambat biosintesis kolesterol adalah
signifikan, karena memiliki efek kritis pada perkembangan janin in vivo.
Kesimpulannya, produksi kolesterol oleh sel mamalia adalah
proses yang sangat penting, kunci dari banyak reaksi di dalam tubuh. Jika
proses ini salah atau terhambat, masalah dengan reaksi biokimia di dalam
sel-sel ini dapat menyebabkan masalah kesehatan yang lebih besar dalam jangka
panjang.
Sources
Do R. et al. (2008). Squalene synthase: a critical enzyme in
the cholesterol biosynthesis pathway.
https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2008.01099.x
Kelley R.I. (2000). Inborn errors of cholesterol
biosynthesis. PMID:10959439
Russel D.W. (1992).
Cholesterol biosynthesis and metabolism. DOI: 10.1007/BF00054556
Post Comment
No comments