Mekanisme patofisiologi disfungsi endotel terkait COVID-19 dan terapi potensial

Read Also

Dalam ulasan baru-baru ini yang diterbitkan dalam Life, para peneliti membahas mekanisme patofisiologis disfungsi endotel yang terkait dengan penyakit coronavirus parah 2019 (COVID-19). Mereka mengomentari strategi terapi potensial untuk mengobati kerusakan endotel dan koagulopati terkait dengan COVID-19.

Latar belakang

Penelitian yang muncul menunjukkan bahwa meskipun infeksi severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) terutama menargetkan sistem paru dan pernapasan, masalah kesehatan jangka panjang yang terkait dengan mikrotromboemboli, cedera miokard, miokarditis, dan gagal ginjal telah diamati di pasien COVID-19. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa kerusakan endotel akibat infeksi virus dan respons inflamasi selama COVID-19 dapat berkontribusi pada keparahan penyakit.

Sel endotel mengatur peradangan, koagulasi, pelebaran pembuluh darah, dan stres oksidatif. Penelitian telah menunjukkan bahwa kerusakan dan disfungsi endotel vaskular berkontribusi secara signifikan terhadap hasil paru yang parah selama COVID-19. Selain itu, banyak gejala COVID-19 ekstrapulmoner juga dikaitkan dengan disfungsi endotel. Menjelajahi patofisiologi kerusakan endotel dan menyelidiki metode pengobatan potensial dapat membantu membatasi hasil COVID-19 yang parah.

Disfungsi endotel

Tinjauan tersebut melaporkan kemungkinan mekanisme yang menjelaskan tropisme SARS-CoV-2 terhadap sel endotel. Masuknya virus ke dalam sel inang dimulai dengan pengikatan protein lonjakan SARS-CoV-2 ke reseptor angiotensin-converting enzyme-2 (ACE-2) dan aktivasi hilir subunit protein lonjakan. Enzim ACE-2 memodulasi jalur sinyal sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), yang mengontrol aliran dan tekanan darah lokal dan sistemik.

Interaksi protein spike dengan jalur faktor nuklir B dan integrin 5β1 diduga menyebabkan kerusakan endotel. SARS-CoV-2 juga diduga mengubah integritas glikokaliks endotel dan apoptosis sel endotel.

Para penulis juga membahas peradangan dan hiperkoagulabilitas akibat kerusakan endotel. Sel endotel menghasilkan molekul endogen seperti prostaglandin dan oksida nitrat yang terlibat dalam mengendalikan agregasi trombosit dan mempertahankan homeostasis vaskular. Kerusakan endotel menginduksi hiperkoagulasi dan kontraksi pembuluh darah, menghasilkan peningkatan risiko kejadian tromboemboli. Hiperkoagulasi juga mengurangi aliran darah ke daerah lain, seperti ginjal dan miokardium, menyebabkan koagulasi intravaskular diseminata.

COVID-19 yang parah dikaitkan dengan tingkat interleukin (IL) yang sangat tinggi seperti IL-1β, IL-10, IL-6, dan IL-7, juga dikenal sebagai “badai sitokin”, yang meningkatkan sekresi faktor nekrosis tumor dan interferon. -γ menginduksi apoptosis. Peningkatan sitokin menyebabkan kerusakan endotel, yang selanjutnya meningkatkan sekresi molekul inflamasi, menyebabkan reaksi siklik.

Disfungsi endotel dan varian SARS-CoV-2

Tinjauan tersebut menyelidiki studi yang membandingkan transmisi, virulensi, dan penghindaran kekebalan dari varian SARS-CoV-2 yang menjadi perhatian. Hasil menunjukkan bahwa sementara varian Omicron memiliki mutasi pada protein lonjakan dan domain pengikatan reseptor yang mengakibatkan penghindaran kekebalan dan transmisi tinggi, itu menyebabkan tingkat keparahan yang lebih rendah dan tidak mempengaruhi sel endotel sebanyak varian Delta. Studi menemukan lebih sedikit insiden emboli paru yang terkait dengan varian Omicron.

Manifestasi dan mekanisme

Manifestasi paru berkisar dari ringan sampai berat dan bervariasi sesuai dengan komorbiditas, usia, jenis kelamin, viral load, genetika, dan etnis. Gejalanya meliputi infeksi saluran pernapasan atas hingga hipoksia, sindrom gangguan pernapasan akut, dan edema paru.

Manifestasi ekstrapulmoner dapat dilihat pada beberapa sistem organ, termasuk sistem jantung, ginjal, saraf, dan gastrointestinal. Komplikasi termasuk aritmia, miokarditis, proteinuria, gagal ginjal, kejang, ensefalopati, penyakit serebrovaskular, radang usus, trombosis vena dalam, dan banyak lagi.

Penelitian yang muncul tentang "covid panjang" telah mengungkapkan bahwa kerusakan endotel adalah salah satu faktor yang berkontribusi terhadap masalah sistemik kronis seperti trombosis, kelelahan, komplikasi jantung seperti hipertrofi miokard, dan gejala neurodegeneratif yang dialami oleh pasien COVID-19 dalam beberapa bulan setelah mereka pemulihan.

Jalan terapeutik

Data dari uji klinis menyarankan berbagai strategi pengobatan untuk menargetkan koagulopati dan kerusakan endotel yang disebabkan oleh COVID-19. Heparin dengan berat molekul rendah menunjukkan aktivitas antivirus dan anti-inflamasi selain efek antitrombotiknya. Kortikosteroid umumnya digunakan untuk mengobati gejala pernapasan infeksi SARS-CoV-2. Selain itu, kortikosteroid menunjukkan aktivitas anti-inflamasi dan mengurangi faktor pro-koagulasi seperti faktor fibrinogen dan von Willebrand.

Meskipun kontroversial karena perannya dalam meningkatkan ekspresi reseptor ACE-2 dan berpotensi memfasilitasi masuknya virus, inhibitor RAAS juga dianggap mengurangi kerusakan endotel. Para penulis juga menyajikan ringkasan komprehensif dari studi yang membahas penggunaan statin, agen antivirus, dan antibodi monoklonal dalam mengatasi disfungsi endotel dan hiperkoagulasi.

Kesimpulan

Untuk meringkas, ulasan tersebut membahas kemungkinan mekanisme patofisiologis disfungsi endotel yang dihasilkan dari COVID-19 yang parah dan menyebabkan kerusakan multi-organ langsung dan jangka panjang. Disfungsi endotel sebagian besar bermanifestasi sebagai hiperkoagulasi dan peradangan, dan tingkat kerusakan endotel bervariasi berdasarkan varian SARS-CoV-2 yang menjadi perhatian.

Para penulis mempresentasikan data dari berbagai uji klinis tentang penggunaan heparin, inhibitor RAAS, kortikosteroid, antibodi monoklonal, dan banyak lagi pilihan terapi yang berpotensi digunakan untuk mengurangi kerusakan endotel yang disebabkan oleh infeksi SARS-CoV-2 yang parah.

Journal reference:

Pelle MC, Zaffina I, Lucà S, Forte V, Trapanese V, Melina M, Giofrè F, Arturi F. (2022) Endothelial Dysfunction in COVID-19: Potential Mechanisms and Possible Therapeutic Options. Life. doi: https://doi.org/10.3390/life12101605 https://www.mdpi.com/2075-1729/12/10/1605